Назад » » »

Как проявляется спинальная мышечная атрофия – возможное лечение генетического заболевания

Спинальная мышечная атрофия является основной генетической причиной смерти в детском возрасте. Давайте разберемся в причинах и способах изменения жизни ребенка, а также узнаем, какие методы лечения доступны на сегодняшний день.

Что такое спинальная мышечная атрофия

Спинальная мышечная атрофия (SMA: Spinal Muscular Atrophy) – это нервно-мышечное заболевание аутосомно-рецессивного типа, характеризуется гибелью двигательных нейронов, расположенных в переднем роге серого вещества спинного мозга и в нижней части ствола головного мозга.

Чем обусловлено развитие спинальной мышечной атрофии

Моторные нейроны – это клетки, из которых образуются нервы, предназначенные для управления скелетными и поперечно-полосатыми мышцами глотки и гортани: когда они вырождаются, целые группы волокон подвергаются атрофии и, соответственно, результатом является мышечная слабость.

Работы глазных мышц, хотя и управляется моторными нейронами энцефального ствола мозга, не нарушается при этой болезни.

Частота спинальной мышечной атрофии колеблется от 1:6000 до 1:10000, и подвержены ей все этнические группы; является редким заболеванием, является одним из самых распространенных нервно-мышечных заболеваний, точнее вторым после дистрофии Дюшенна.

Причина спинально мышечной атрофии

Причина спинально мышечной атрофии была обнаружена в середине 90-х годов, спустя сто лет после первого описания болезни. В 95% случаев речь идёт о делеции в гене SMN1, локализованном на длинном плече хромосомы 5 (делеция – это потеря последовательности ДНК).

Поскольку спинально мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, для развития болезни человек должен получить обе копии плохого SMN1 – от матери и от отца. Таких родителей называют гетерозиготными или носителями, и они не имеют симптомов заболевания. Носители встречаются с частотой 1:50.

Ген SMN1 кодирует белок SMN, который используется в цитоплазме и ядре всех клеток и имеет решающее значение для формирования snRNP, малых ядерных рибонуклеопротеидов, компонентов сплайсинг машин.

Почему же вездесущий белок SMN является критическим фактором для выживания и надлежащего функционирования моторных нейронов?

В 2012 году Лотти и соавторы показали, что белки SMN имеют имеют важное значение для дифференциации и бесперебойной работы моторных нейронов.

Другие гипотезы были сформулированы для объяснения антиапоптической роли SMN:

  • потребность в этом белке выше у моторных нейронов, чем в других тканях.
  • по мнению других авторов, это можно объяснить тем, что белок SMN участвует в транспортировке вдоль аксонов РНК-связывающих белков.

Несмотря на все предположения, в настоящее время ещё неясно, какая из многих функций протеина SMN связана с развитием спинально мышечной атрофии.

4 типа спинально мышечной атрофии

Спинально мышечную атрофию классифицируют на четыре типа, в соответствии:

  • с возрастом появления симптомов
  • с максимальной двигательной активностью, на которую способен больной

У 25% лиц избегают точной классификации. Кроме того, у людей, страдающих от одного типа заболевания, симптомы могут существенно различаться.

1 тип – болезнь Верднига-Гоффмана

Это самая тяжелая форма спинально мышечной атрофии, составляет 50% от всех случаев.

Главные её особенности:

  • проявляется до 6-го месяца жизни
  • ребенок имеет плохую и дряблую мышечную массу: он мало движется, потому что не может противостоять силе тяжести, не в состоянии держать голову в вертикальном положении и сидеть без поддержки
  • кости хрупкие и подвержены переломам, кроме того, в позвоночнике развивается сколиоз. Проблемы с костями у пациента со спинально мышечной атрофией не удивляют, так как именно физическая активность способствует минерализации костей
  • рефлекс сосания и глотания слабый, поэтому такого ребёнка трудно кормить
  • грудная клетка ребенка меньше нормы из-за слабости дыхательных мышц. Кашлевый рефлекс слабый, что нарушает процесс избавления от выделений (слизи и твердые частицы, включая микробов)

У детей, страдающих от спинально мышечной атрофии 1 типа, часто развивается пневмония, так как они не в состоянии избавиться от каких-либо патогенных микроорганизмов с кашлем, а также из-за потери контроля глотательных мышц, которые не могут предотвратить попадание слюны и кусочков пищи в легкие. Повторяющие пневмонии ведут, к сожалению, к дыхательной недостаточности.

Для тех, кто страдает от этой формой патологии прогноз неблагоприятный: смерть наступает в течение 2 лет, даже самое хорошее лечение продлевает жизнь только до 5 лет.

2 тип – болезнь Дубовица

Промежуточная форма спинальной мышечной атрофии.

Давайте посмотрим характеристики:

  • проявляется между 6 и 18 месяцами
  • ребенок показывает задержку в развитии моторики: не в состоянии сидеть, ему нужна поддержка, чтобы стоять, и никогда не научится ходить. Может иметь легкий тремор рук
  • при этом типе также отмечается склонность к развитию сколиоза и хрупкости костей
  • у некоторых маленьких пациентов дисфагия становится препятствием для поглощения достаточного для развития количества калорий
  • кашлевый рефлекс может ослабнуть, облегчая возникновение респираторных инфекций

При спинальной мышечной атрофии 2 типа также высок риск развития дыхательной недостаточности. Прогрессирование симптомов настолько разнообразно, что некоторые пациенты умирают в младенчестве, другие в состоянии достичь зрелости.

3 тип – болезнь Кугельберга-Веландера

Детская форма спинальной мышечной атрофии, которая:

  • может возникнуть в возрасте от полутора лет
  • по сравнению с предыдущими случаями, дети могут стоять и ходить самостоятельно, эта способность в некоторых случаях сохраняется до зрелого возраста
  • наблюдается тремор рук и могут возникнуть проблемы с суставами и сколиоз
  • нарушения дыхания и глотания проявляются менее часто, чем при 1 и 2 типе

У людей, страдающих от 3 типа спинальной мышечной атрофии, средняя продолжительность жизни сравнима со здоровыми людьми. Но, из-за проблем с питанием и низкой физической активность, часто имеют избыточный вес.

4 тип спинальной мышечной атрофии

Это «взрослая» форма спинальной мышечной атрофии, более мягкое и менее распространенное заболевание. Обычно возникает после 35 лет и медленно прогрессирует, затрагивая, в частности, способность передвигаться. Могут появиться судороги и проблемы с дыханием.

Продолжительность жизни нормальная.

Как распознать спинальную мышечную атрофию

Специалист по детской неврологии задаст ряд вопросов, чтобы получить подробный отчет о медицинской истории ребенка и его семьи, после процедуры физического обследования, чтобы оценить физическое состояние маленького пациента.

Подтверждение диагноза спинальной мышечной атрофии достигается благодаря генетическому тесту: берут образец крови и исследуют на наличие аномального гена SMN1. Тест можно использовать, чтобы найти носителей.

Поиск неисправного SMN1 также может осуществляться путём биопсии ворсинок хориона, которые являются частью плаценты, что делает возможным пренатальную диагностику в случае:

  • если у пары уже был ребёнок, пострадавший от спинальной мышечной атрофии
  • партнеры обнаруживают, что являются носителями, но все равно хотя родить ребёнка

Иногда бывает, что нельзя точно утверждать, что это спинальная мышечная атрофия. Тогда используют другие тесты, которые помогают провести дифференциальный диагноз между спинальной атрофией и другими патологиями нервов и мышц:

  • электромиография, которая измеряет электрическую активность мышц
  • мышечная биопсия, то есть изучение образцов мышечной ткани
  • оценка концентрации креатина киназы, фермента уровень которого повышается при повреждении мышц

Как облегчить симптомы спинальной атрофии

На данный момент не существует лекарств для лечения спинальной мышечной атрофии, поэтому пациенты могут воспользоваться только поддерживающим лечением.

Поддерживающая терапия

Базируется на трёх «краеугольных камнях»:

Для пациентов школьного возраста важно, чтобы они активно участвовали в школьных мероприятиях, потому что их физическая инвалидность никак не влияет на способности к обучению.

Физиотерапия

Физиотерапия необходима независимо от возраста человека. Упражнения позволят максимизировать амплитуду движений, чтобы предотвратить или замедлить потерю мелкой моторики. Дети со спинальной мышечной атрофией 1 и 2 типа получают огромную пользу от гимнастики в бассейне, поскольку вода помогает стимулировать всю мышечную массу.

Пациентам с 3 типом спинальной мышечной атрофии нужны ортопедические устройства (инвалидные коляски, параподы и т.д.), которые обеспечивают удобство и мобильность. Упражнения также важны, поскольку помогают предотвратить сколиоз, который усугубляет проблемы с дыханием и движениями.

Диетология

Каждый человек, страдающий от спинальной мышечной атрофии, должен иметь свой индивидуальный план питания, чтобы предотвратить последствия недостаточного или избыточного питания.

У тех детей, которые имеют большие трудности при грудном кормлении, пережевывании пищи и глотании, нужно принять меры, чтобы избежать таких осложнений, как аспирационная пневмония.

  • Вы можете прибегнуть к использованию назогастрального зонда, который проходит через нос и доставляет пищу в желудок. Его относительно легко установить и снять, но он может протекать, тогда его следует заменить
  • Другой вариант – гастростомия, то есть вывод трубки из желудка; является более простым в обслуживании, но процедура выполняется в операционной под наркозом.

Дыхание

Есть в этом случае для со спинальной мышечной атрофией существует три цели:

  • пациенты и всех люди, которые вступают в контакт с ними, должны быть вакцинированы, например, против вируса гриппа, пневмококковой инфекции и бактерии коклюша, потому что инфекции дыхательных путей могут быть очень опасными для таких пациентов
  • если кашлевый рефлекс слабым, это можно исправить с помощью специального устройства (Cough Assist): оно создает быстрое изменение давления снаружи и внутри легких, и быстрое прохождение воздуха по дыхательным путям, что имитирует кашель, освобождая дыхательные пути от секрета и микробов
  • наконец, важна оценка дыхательной функции этих субъектов по степени сатурации кислорода в крови. Если количества кислорода меньше потребностей, стоит серьёзно рассмотреть идею использования механического респиратора. Изначально он используется в случае инфекции дыхательных путей и во время сна; с развитием атрфоии – весь день.

Возможные терапевтические стратегии

Открытие причины заболевания открыло для исследовательских групп большое направление для поиска методов лечения, направленных на максимально возможное замедление прогрессирования симптомов: повышение уровня белка SMN.

  • Поскольку спинальная мышечная атрофия является моногенным заболеванием, это позволяет вмешаться в корень недуга, предоставляя пациентам функционирующий ген SMN1 (генная терапия)
  • У лиц, страдающих от спинальной атрофии, но имеющих ген SMN2, можно увеличить экспрессию этого гена и заблокировать исключение экзона 7 во время сплайсинга незрелой мРНК.

В обоих случаях количество функционирующего белка SMN увеличивается.

AVXS-101 – экспериментальный препарат, разработанный биотехнологической компании Авексис, которому удалось достичь 1 этапа экспериментов на людях, при оценке безопасности лечения, и он начинает проверку эффективности.

Авексис сосредоточились на детях, страдающих от спинальной мышечной атрофии 1 типа, потому что это самый распространенный и смертельный тип заболевания.

AVXS-101 состоит из большого числа частиц адено-ассоциированного вируса серотипа 9, неспособного к репликации, но содержащего одну копию нормального гена SMN1.

Вводится в организм внутривенно, в состоянии преодолеть гематоэнцефалический барьер и достичь моторных нейронов.

Молекула ДНК, переносимая каждым вирусным вектором, производится в лаборатории. Она не изменяет ДНК пациента; содержит промотор, т.е. последовательность, которая способствует транскрипции ДНК в РНК, и гарантирует постоянное производство протеина SMN.

Анализ промежуточных данных, опубликованных Авексис в апреле 2016 года показывает, что:

  • AVXS-101 хорошо переносится маленькими пациентами с атрофией 1 типа
  • ни один ребенок не испытал «события»: событие – это смерть или использование механического респиратора в течение 16 часов каждый день в течение 2 недель подряд не связанного с острой респираторной инфекцией
  • было отмечено улучшение двигательных навыков
  • 100% из пациентов, которые не имели сложностей с кормлением, оставались стабильными
  • 8 из 10 детей, которые вошли в исследование без проблем с дыханием, по-прежнему не нуждаются в поддержке


avatar